Die proses waardeur 'n sel homself kan doodmaak, word geprogrammeerde seldood (PCD) genoem. Hierdie meganisme het verskeie variëteite en speel 'n belangrike rol in die fisiologie van verskeie organismes, veral meerselliges. Die mees algemene en goed bestudeerde vorm van CHF is apoptose.
Wat is apoptose
Apoptose is 'n beheerde fisiologiese proses van selselfvernietiging, gekenmerk deur die geleidelike vernietiging en fragmentering van die inhoud daarvan met die vorming van membraanvesikels (apoptotiese liggame), wat daarna deur fagosiete geabsorbeer word. Hierdie genetiese meganisme word geaktiveer onder die invloed van sekere interne of eksterne faktore.
Met hierdie variant van dood gaan die selinhoud nie verder as die membraan nie en veroorsaak dit nie inflammasie nie. Disregulering van apoptose lei tot ernstige patologieë soos onbeheerde seldeling of weefseldegenerasie.
Apoptose is slegs een van verskeie vorme van geprogrammeerde seldood (PCD), so dit is 'n fout om hierdie konsepte te identifiseer. Aan die bekendestipes sellulêre selfvernietiging sluit ook mitotiese katastrofe, outofagie en geprogrammeerde nekrose in. Ander meganismes van PCG is nog nie bestudeer nie.
Oorsake van selapoptose
Die rede waarom die meganisme van geprogrammeerde seldood veroorsaak word, kan beide natuurlike fisiologiese prosesse en patologiese veranderinge wees wat veroorsaak word deur interne defekte of blootstelling aan eksterne nadelige faktore.
Gewoonlik balanseer apoptose die proses van seldeling, reguleer hul aantal en bevorder weefselvernuwing. In hierdie geval is die oorsaak van HGC sekere seine wat deel is van die homeostase-beheerstelsel. Met behulp van apoptose word weggooibare selle of selle wat hul funksie vervul het, vernietig. Dus word die verhoogde inhoud van leukosiete, neutrofiele en ander elemente van sellulêre immuniteit na die einde van die stryd teen infeksie uitgeskakel juis weens apoptose.
Geprogrammeerde dood is deel van die fisiologiese siklus van die voortplantingstelsels. Apoptose is betrokke by die proses van oogenese, en dra ook by tot die dood van die eiersel in die afwesigheid van bevrugting.
'n Klassieke voorbeeld van die betrokkenheid van sel-apoptose in die lewensiklus van vegetatiewe stelsels is herfsblaarval. Die term self kom van die Griekse woord apoptosis, wat letterlik vertaal word as "val".
Apoptose speel 'n belangrike rol in embriogenese en ontogenese, wanneer weefsels in die liggaam en sekere organe atrofie verander. 'n Voorbeeld is die verdwyning van die vliese tussen die vingers van die ledemate van sommige soogdiere of die dood van die stert tydens metamorfose.paddas.
Apoptose kan veroorsaak word deur die ophoping van gebrekkige veranderinge in die sel as gevolg van mutasies, veroudering of mitotiese foute. 'n Ongunstige omgewing (tekort aan voedingstowwe, suurstoftekort) en patologiese eksterne invloede wat deur virusse, bakterieë, gifstowwe, ens. bemiddel word, kan die rede wees vir die bekendstelling van CHC. Verder, as die skadelike effek te intens is, sal die sel nie tyd het om die apoptose meganisme uit te voer en sterf as gevolg ontwikkeling van die patologiese proses - nekrose
Morfologiese en struktureel-biochemiese veranderinge in die sel tydens apoptose
Die proses van apoptose word gekenmerk deur 'n sekere stel morfologiese veranderinge, wat deur mikroskopie in 'n weefselvoorbereiding in vitro waargeneem kan word.
Die belangrikste kenmerke van selapoptose sluit in:
- herbou van die sitoskelet;
- seël selinhoud;
- chromatienkondensasie;
- kernfragmentasie;
- selvolumevermindering;
- rimpeling van die membraankontoer;
- borrelvorming op die seloppervlak,
- vernietiging van organelle.
By diere kulmineer hierdie prosesse in die vorming van apoptosiete, wat deur beide makrofage en naburige weefselselle verswelg kan word. By plante vind die vorming van apoptotiese liggame nie plaas nie, en na die afbraak van die protoplast bly die skelet inselwand.
Benewens morfologiese veranderinge, gaan apoptose gepaard met 'n aantal herrangskikkings op molekulêre vlak. Daar is 'n toename in lipase- en nuklease-aktiwiteite, wat die fragmentasie van chromatien en baie proteïene behels. Die inhoud van cAMP neem skerp toe, die struktuur van die selmembraan verander. In plantselle word die vorming van reusevakuole waargeneem.
Hoe verskil apoptose van nekrose
Die belangrikste verskil tussen apoptose en nekrose lê in die oorsaak van seldegradasie. In die eerste geval is die bron van vernietiging die molekulêre gereedskap van die sel self, wat onder streng beheer funksioneer en die besteding van ATP-energie vereis. Met nekrose vind passiewe beëindiging van lewe plaas as gevolg van eksterne skadelike effekte.
Apoptose is 'n natuurlike fisiologiese proses wat op so 'n manier ontwerp is dat dit nie omliggende selle beskadig nie. Nekrose is 'n onbeheerde patologiese verskynsel wat voorkom as gevolg van kritieke beserings. Daarom is dit nie verbasend dat die meganisme, morfologie en gevolge van apoptose en nekrose in baie opsigte teenoorgestelde is nie. Daar is egter ook raakpunte.
| Proseskenmerk | Apoptose | Nekrose |
| selvolume | verminder | toenemend |
| membraanintegriteit | onderhou | violated |
| inflammatoriese proses | vermis | ontwikkel |
| ATP-energie | uitgee | nie gebruik |
| chromatienfragmentasie | beskikbaar | present |
| 'n skerp daling in ATP-konsentrasie | is | is |
| resultaat van die proses | fagositose | vrystelling van inhoud in die intersellulêre ruimte |
In die geval van skade, aktiveer die selle die meganisme van geprogrammeerde dood, insluitend om nekrotiese ontwikkeling te voorkom. Onlangse studies het egter getoon dat daar 'n ander nie-patologiese vorm van nekrose is, waarna ook verwys word as PCD.
Biologiese betekenis van apoptose
Ten spyte van die feit dat apoptose tot seldood lei, is die rol daarvan in die handhawing van die normale funksionering van die hele organisme baie groot. Die volgende fisiologiese funksies word uitgevoer as gevolg van die meganisme van PCG:
- handhaaf 'n balans tussen selproliferasie en dood;
- opdatering van weefsels en organe;
- uitskakeling van gebrekkige en "ou" selle;
- beskerming teen die ontwikkeling van patogeniese nekrose;
- verandering van weefsels en organe tydens embriogenese en ontogenese;
- verwydering van onnodige elemente wat hul funksie vervul het;
- uitskakeling van selle wat ongewens of gevaarlik vir die liggaam is (mutant, gewas, besmet met 'n virus);
- voorkoming van infeksie.
So, apoptose is een van die maniere om selweefsel homeostase te handhaaf.
In planteapoptose word dikwels veroorsaak om die verspreiding van weefselbesmettende parasitiese agrobakterieë te blokkeer.
Stadiums van seldood
Wat met 'n sel gebeur tydens apoptose is die resultaat van 'n komplekse ketting van molekulêre interaksies tussen verskillende ensieme. Reaksies verloop as 'n kaskade, wanneer sommige proteïene ander aktiveer, wat bydra tot die geleidelike ontwikkeling van die doodscenario. Hierdie proses kan in verskeie fases verdeel word:
- Induksie.
- Aktivering van proapoptotiese proteïene.
- Aktivering van caspase.
- Vernietiging en herstrukturering van selorganelle.
- Vorming van apoptosiete.
- Voorbereiding van selfragmente vir fagositose.
Die sintese van al die komponente wat nodig is om elke stadium van stapel te stuur, te implementeer en te beheer is geneties gebaseer, en daarom word apoptose geprogrammeerde seldood genoem. Die aktivering van hierdie proses is onder die streng beheer van regulatoriese stelsels, insluitend verskeie inhibeerders van CHG.
Molekulêre meganismes van selapoptose
Die ontwikkeling van apoptose word bepaal deur die gekombineerde werking van twee molekulêre sisteme: induksie en effektor. Die eerste blok is verantwoordelik vir die beheerde bekendstelling van die ZGK. Dit sluit die sogenaamde doodsreseptore, Cys-Asp-proteases (kaspases), 'n aantal mitochondriale komponente en pro-apoptotiese proteïene in. Alle elemente van die induksiefase kan verdeel word in snellers (neem deel aan induksie) en modulators wat transduksie van die doodsein verskaf.
Die effektorstelsel bestaan uit molekulêre gereedskap wat die agteruitgang en herstrukturering van sellulêre komponente verseker. Die oorgang tussen die eerste en tweede fase vind plaas in die stadium van die proteolitiese kaspase-kaskade. Dit is as gevolg van die komponente van die effektorblok dat seldood tydens apoptose plaasvind.
Apoptosefaktore
Struktuur-morfologiese en biochemiese veranderinge tydens apoptose word uitgevoer deur 'n sekere stel gespesialiseerde sellulêre gereedskap, waaronder die belangrikstes kaspases, nukleases en membraanmodifiseerders is.
Caspases is 'n groep ensieme wat peptiedbindings by asparagienreste sny, en proteïene in groot peptiede fragmenteer. Voor die aanvang van apoptose is hulle teenwoordig in die sel in 'n onaktiewe toestand as gevolg van inhibeerders. Die hoofteikens van kaspases is kernproteïene.
Nukleases is verantwoordelik vir die sny van DNA-molekules. Veral belangrik in die ontwikkeling van apoptose is die aktiewe endonuklease CAD, wat chromatienstreke in die streke van koppelreekse breek. As gevolg hiervan word fragmente met 'n lengte van 120-180 nukleotiedpare gevorm. Die komplekse effek van proteolitiese kaspases en nukleases lei tot vervorming en fragmentasie van die kern.
Selmembraanmodifiseerders - breek die asimmetrie van die bilipiedlaag en verander dit in 'n teiken vir fagositiese selle.
Die sleutelrol in die ontwikkeling van apoptose behoort aan caspases, wat geleidelik alle daaropvolgende meganismes van degradasie en morfologiese herrangskikking aktiveer.
Die rol van kaspase in sellulêredood
Die kaspase-familie sluit 14 proteïene in. Sommige van hulle is nie betrokke by apoptose nie, terwyl die res in 2 groepe verdeel word: inisiatiewe (2, 8, 9, 10, 12) en effektor (3, 6 en 7), wat andersins tweedevlak-kaspases genoem word. Al hierdie proteïene word gesintetiseer as voorlopers - prokaspases, geaktiveer deur proteolitiese splitsing, waarvan die kern die losmaak van die N-terminale domein en die verdeling van die oorblywende molekule in twee dele is, wat daarna in dimere en tetramere geassosieer word.
Inisieerder-kaspases word benodig om 'n effektorgroep te aktiveer wat proteolitiese aktiwiteit teen verskeie belangrike sellulêre proteïene vertoon. Tweedevlak-kaspase-substrate sluit in:
- DNA-herstel-ensieme;
- p-53-proteïeninhibeerder;
- poly-(ADP-ribose)-polimerase;
- inhibeerder van DNase DFF (vernietiging van hierdie proteïen lei tot aktivering van CAD-endonuklease), ens.
Die totale aantal teikens vir effektorkaspases is meer as 60 proteïene.
Inhibisie van sel-apoptose is steeds moontlik in die stadium van aktivering van inisieerder-prokaspases. Sodra effektorkaspases geaktiveer is, word die proses onomkeerbaar.
Apoptose-aktiveringsroetes
Seinoordrag om sel-apoptose te begin kan op twee maniere uitgevoer word: reseptor (of ekstern) en mitochondriale. In die eerste geval word die proses geaktiveer deur spesifieke doodsreseptore wat eksterne seine waarneem, wat proteïene is van die TNF-familie (tumornekrosefaktor) of Fas-ligande wat op die oppervlak geleë is. T-moordenaars.
Die reseptor sluit 2 funksionele domeine in: 'n transmembraan een (ontwerp om aan die ligand te bind) en 'n "doodsdomein" wat binne die sel georiënteer is, wat apoptose veroorsaak. Die meganisme van die reseptorbaan is gebaseer op die vorming van 'n DISC kompleks wat inisieerder kaspases 8 of 10 aktiveer.
Samestelling begin met die interaksie van die doodsdomein met intrasellulêre adapterproteïene, wat op hul beurt inisieerder-prokaspases bind. As deel van die kompleks word laasgenoemde in funksioneel aktiewe kaspases omskep en veroorsaak 'n verdere apoptotiese kaskade.
Die meganisme van die interne pad is gebaseer op die aktivering van die proteolitiese kaskade deur spesifieke mitochondriale proteïene, waarvan die vrystelling deur intrasellulêre seine beheer word. Die vrystelling van organelkomponente word uitgevoer deur die vorming van groot porieë.
Cytochrome c speel 'n spesiale rol in die bekendstelling. Sodra dit in die sitoplasma is, bind hierdie komponent van die elektrotransportketting aan die Apaf1-proteïen ('n apoptotiese protease-aktiverende faktor), wat lei tot die aktivering van laasgenoemde. Apaf1 word dan gebind deur inisieerder-prokaspases 9, wat apoptose veroorsaak deur 'n kaskademeganisme.
Beheer van die interne pad word uitgevoer deur 'n spesiale groep proteïene van die Bcl12-familie, wat die vrystelling van intermembraankomponente van mitochondria in die sitoplasma reguleer. Die familie bevat beide pro-apoptotiese en anti-apoptotiese proteïene, die balans tussen wat bepaal of die proses van stapel gestuur gaan word.
Een van die kragtige faktore wat apoptose deur die mitochondriale meganisme veroorsaak, is reaktiefvorme van suurstof. Nog 'n belangrike induseerder is die p53-proteïen, wat die mitochondriale pad aktiveer in die teenwoordigheid van DNA-skade.
Soms kombineer die begin van sel-apoptose twee maniere gelyktydig: beide ekstern en intern. Laasgenoemde dien gewoonlik om reseptoraktivering te verbeter.
